‘예스카타’, CAR-T 바카라사이트 유니벳 앞당긴다…“림프종 재발 환자에 새 선택지”

[더바이오 유수인 기자] “키메라 항원 수용체 T세포(CAR-T) 치료제는 국내 미만성 거대 B세포 림프종(DLBCL) 환자들의 치료 패러다임에 엄청난 변화의 시작을 가져왔습니다. ‘예스카타(성분 엑시캅타진실로루셀)’가 1년 내 재발한 고위험 환자들에게 쓰일 수 있게 되면서 그 변화는 더욱 가속화되지 않을까 생각합니다.”

김석진 삼성서울병원 혈액종양내과 교수는 최근 <더바이오>와의 인터뷰에서 이같이 말하며 ‘예스카타’의 국내 허가가 갖는 의의와 치료 환경 변화에 대한 기대감을 공유했다. 예스카타는 미국 길리어드사이언스가 개발한 CAR-T 치료제다. 환자에게서 추출한 ‘면역세포(T세포)’에 ‘CD19(B세포 표면 단백질)’를 인지할 수 있는 유전 정보를 넣어준 뒤 다시 환자 몸에 주입해 효과를 낸다. CD19를 발현하는 암세포를 찾아내 공격·사멸시키는 작용기전이다.

◇예스카타, ‘킴리아’·‘카빅티’ 이어 국내 세 번째 허가…DLBCL 2·3차 치료 적응증 확보

예스카타는 지난 2017년 미국 식품의약국(FDA), 2018년 유럽의약품청(EMA)의 승인을 받았고, 국내에서는 지난달 13일 식품의약품안전처의 허가를 받아 노바티스의 ‘킴리아(성분 티라젠렉류셀)’, 얀센의 ‘카빅티(성분 실타캅타젠오토류셀)’에 이은 국내 세 번째 CAR-T 치료제로 이름을 올렸다. 예스카타의 국내 적응증은 △1차 화학면역요법 치료 이후 12개월 이내에 재발하거나 불응하는 DLBCL 성인 환자 △2차 이상의 전신 치료 후 재발성 또는 불응성 DLBCL 환자 및 원발성 종격동 B세포 림프종(PMBCL) 성인 환자 등이다.

현재 국내 DLBCL 환자 치료에 쓰이는 CAR-T 치료제는 킴리아가 유일하다. 킴리아는 치료옵션이 제한적인 재발·불응성 혈액암 환자에서 1번의 투여로 개선 효과를 내는 ‘원샷 치료제’로 각광을 받았지만 3차 치료제라는 한계가 있다.

예스카타의 가장 큰 차이점은 DLBCL 치료에서 2차와 3차 치료 모두 적응증을 확보한 국내 최초의 CAR-T 치료제라는 것이다. 이는 예후가 좋지 않았던 첫 재발 환자들에게 ‘조기 CAR-T 적용’이라는 새로운 선택지를 열어주고, 더 나아가 장기 생존 가능성을 높여준다는데 의의가 있다는 게 김석진 교수의 설명이다. DLBCL 질환 특성상 재발이 반복될수록 암의 공격성이 커지기 때문이다. 그중에서도 1차 치료에 실패해 1년 안에 재발한 환자는 치료제 내성 획득 가능성이 높아 예후가 좋지 않다.

◇DLBCL 환자 40%는 재발…예스카타, ‘고위험군’ 위한 치료옵션

DLBCL은 림프계에 발생하는 혈액암 중 한 가지인 비호지킨 림프종(NHL)에서 가장 빈도가 높은 아형이다. 비호지킨 림프종에서 40% 정도를 차지할 정도로 가장 높은 비율을 보이며, 연령이 증가할수록 발생 빈도가 증가하기 때문에 빠른 속도로 고령화 시대로 진입하고 있는 우리나라의 경우 급격한 환자 수 증가가 예상되고 있다.

DLBCL 환자에서의 기존 표준 치료는 ‘화학면역요법’을 시작으로, ‘고용량 항암화학요법’과 ‘조혈모세포이식’까지 이어지는 복잡한 다단계 과정을 포함한다. 그러나 새롭게 진단된 DLBCL 환자의 약 40%는 1차 치료 후 다시 재발하는 등의 치료 실패를 보이는 경우가 발생해 추가적인 2차 치료옵션이 필요한 상황이었다.

김석진 교수는 “DLBCL 환자들의 1차 치료 후 완치율은 보고마다 차이가 있지만, 보통 60% 정도”라며 “이 수치는 1차 치료로 완치가 되는 경우가 대부분을 차지하고, 일부 반복 재발 후 다양한 구제 항암 치료들을 통해 궁극적으로 완치된 환자들이 포함된 수치에 해당한다”고 설명했다. 그러나 “첫 재발이 1차 치료 후 1년 안에 발생하면 완치 확률이 20~30%로 현저히 떨어진다”며 “예후가 굉장히 나쁠 수밖에 없다”고 덧붙였다.

김 교수는 “암이 재발할수록 공격성은 더욱 커지기 때문에 재발이 반복되면 완치 확률은 낮아질 수밖에 없다”며 “하지만 킴리아가 도입되면서 그런 환자들의 35~40%가 구제될 수 있었는데, 이 수치는 엄청난 변화”라고 말했다. 다만 “킴리아는 3차 치료 이상에서만 사용할 수 있다는 한계가 있다”며 “이번 예스카타 허가로 1차 치료 후 1년 이내에 첫 번째 재발한 환자들에게 쓸 수 있는 치료제가 생긴 것이 의미가 있다”고 강조했다.

2차 치료 요법으로서 예스카타의 치료 효과는 허가 근거가 된 ‘주마-7(ZUMA-7)’ 연구에서 확인할 수 있다. 해당 임상은 새롭게 진단된 DLBCL 환자 중에서 1차 치료 후 1년 이내에 재발하거나, 불응성이면서 향후 자가 조혈모세포 이식이 가능한 환자들을 대상으로 기존의 표준 치료인 ‘구제 항암 치료 후 자가 조혈모세포 이식을 이용한 표준치료군’과 비교해 2차 치료로서 예스카타를 사용한 경우의 효과를 비교한 임상3상이다.

해당 연구는 전체 대상 참여 환자 수가 359명에 이르는 대규모 임상 연구였으며, 1차 유효성 변수는 ‘무사건 생존기간(Event-free survival, 이하 EFS)’이었다. 4년 장기 추적 결과, 예스카타 투여군의 EFS 중앙값은 10.8개월로, 표준 치료를 받은 환자군 2.3개월 대비 4배 이상 연장됐다(HR 0.42; 95% CI: 0.33-0.55, P<0.0001). 또 질병 재발이나 진행 없이 2년간 생존한 환자의 비율은 예스카타 투여군이 46%로, 표준 치료군(27%) 대비 유의하게 높았다. 1차 치료 후 1년 이내에 재발하거나 불응성을 보인 DLBCL의 불량한 예후를 감안하면 고무적인 결과라고 할 수 있다는 게 김 교수의 설명이다.

김 교수는 “해당 연구는 1차 유효성을 만족시켰다는 점에서 매우 중요하다”며 “투약 후 치료 반응률도 예스카타 투여군이 표준 치료군보다 의미 있게 높았다”고 말했다. 이어 “2년차 전체 생존율(OS)에서도 예스카타 치료군이 60%, 표준 치료군이 51%로 대략 10%p(포인트) 차이가 났다”며 “예스카타가 의미 있는 생존 연장의 근거가 될 수 있음을 확인할 수 있다”고 강조했다.

◇예스카타, ‘CD28’ 도메인 활용…“빠르고 강력한 반응”

예스카타가 킴리아와 차별을 보이는 또 다른 점은 CAR 내부 공동자극 도메인의 구조다. 킴리아는 ‘4-1BB’ 도메인을 사용하는 반면, 예스카타는 ‘CD28’ 도메인을 활용해 T세포가 활성화되는 방식과 속도에서 차이를 보인다. 두 치료제 모두 ‘CD19’ 항원을 표적으로 한다는 점은 동일하지만, 어떤 도메인을 쓰느냐에 따라 T세포의 활성화 속도와 지속성이 달라진다.

김 교수는 “공동자극 도메인은 T세포의 활성화에 관여하는데, 불을 피울 때 불씨를 당겨주는 번개탄과 같은 역할”이라며 “‘CD28’와 ‘4-1BB’ 모두 일장일단이 있다. CD28은 단거리 주자처럼 빠르고 강력하게 반응하지만 짧고, 4-1BB는 중거리 주자처럼 속도는 느리지만 오래 지속된다”고 설명했다.

그는 이어 “항암 작용을 하는 공격 무기로서의 화력 측면에서 CD28 기반 치료제가 4-1BB 기전보다 강하다”며 “따라서 같은 DLBCL 환자라 하더라도 암이 더 공격적이고 적극적인 치료가 필요한 환자에게 예스카타는 좋은 옵션이 될 수 있다”고 강조했다. 다만 “반대로 사이토카인 방출 증후군(CRS) 같은 부작용 위험이 상대적으로 높아질 수 있어 고령이거나 면역력이 크게 저하된 환자에게는 주의가 필요하다”고 덧붙였다.

◇치료 제한된 ‘PMBCL 재발 환자’에도 새 옵션…‘적정수가 미반영’으로 치료 한계

예스카타는 치료옵션이 제한적인 ‘원발성 종격동 B세포 림프종(PMBCL)’ 3차 치료제로도 허가돼 환자들에게 치료 기회를 제공할 것으로 기대된다. 김 교수는 “PMBCL은 DLBCL의 세부 아형으로, 조직학적으로는 같지만 약간 변종된 형태라고 보면 된다”며 “발생 빈도가 아주 높지는 않지만 젊고, 여성 환자들에게 주로 발생한다는 게 특이점”이라고 설명했다.

그러면서 “DLBCL과 마찬가지로 1차 치료로 구제되는 비율은 60% 정도이고, 실패한 나머지 환자들의 예후는 좋지 않다”며 “재발 시 치료 옵션이 제한적인 상황에서, 예스카타 임상에 포함된 PMBCL 환자 수가 많지는 않았지만 새로운 치료 대안이 생겼다는 점만으로도 의미가 있다”고 강조했다.

김 교수는 새로운 CAR-T 바카라사이트 유니벳제의 도입으로 완치 가능성이 낮았던 국내 환자들에게 새로운 희망을 열었지만, 실제 처방 확대로 이어지기 위해선 급여 적용과 수가 문제 등 제도적인 보완이 뒤따라야 한다고 주장했다.

그는 “CAR-T 치료제의 도입은 과거에 ‘많이 어려울 것 같다’로 말을 해줘야 했던 환자들에게 완치 가능성의 희망을 줬다”며 “그 자체만으로 킴리아는 DLBCL 치료 패러다임에 엄청난 변화를 줬고, 예스카타는 그 변화를 더욱 가속화시켜 주는 쪽으로 가지 않을까 싶다”고 평가했다.

이어 “그럼에도 여전히 완치되지 못하는 환자들이 남아있다는 미충족 수요가 남아있기 때문에 계속 다른 CAR-T 치료제, 다른 모달리티의 치료제들이 들어와야 한다”며 “적어도 암 때문에 삶을 더 못 누리는 일이 줄어들 수 있도록 해야 한다”고 힘주어 말했다.

김 교수는 어떤 항암제든 환자들이 쉽게 사용할 수 있어야 하는데, 그 조건 중 하나는 결국 사용자가 쓸 수 있을 정도로 가격이 맞춰져야 한다는 것이라고 강조했다. 즉 보험 적용이 되는 것이 가장 중요하다는 의미다. 킴리아도 고가의 바카라사이트 유니벳제이지만 3차 바카라사이트 유니벳제로 보험이 됐기 때문에 사용 부담이 크게 낮아졌다는 게 김 교수의 설명이다.

그는 “문제는 의료수가가 그에 맞춰져 있지 않다는 것이다. CAR-T 치료에 여러 인력과 자원이 들어가는데 수가 반영이 안되고 있다”며 “CAR-T 치료제 자체가 생소해 상담에 많은 시간이 필요한데, 여기에도 수가가 없어 의료기관 입장에선 치료할수록 손해에 가깝다”고 지적했다.

김 교수는 모호한 보험 기준에 따른 CAR-T 치료의 삭감 문제도 꼬집었다. 그는 “CAR-T 치료제가 고가인데, 삭감이 발생하면 그 순간 의료진은 죄인이 된다”며 “무리해서 치료한 게 아닌데, 행정적으로만 잡아내서 책임을 물면 누가 치료를 하고 싶겠냐”고 반문했다.

김 교수에 따르면 대학병원에서 혈액암을 보는 의사들이 CAR-T 바카라사이트 유니벳를 하는 이유는 바카라사이트 유니벳하고 있는 환자들을 완치시키고 싶어서다. 또 이러한 과정 속에서 보람을 갖고 혈액암 환자를 바카라사이트 유니벳하는 의사로서 자긍심을 갖고 싶어서다.

그는 “그렇기에 치료 관련 부작용 등 여러 위험 부담을 감수하면서 CAR-T 치료에 임하는 것인데, 지금과 같은 식이면 앞으로 고난도의 치료가 들어와도 사실상 활성화되기는 쉽지 않을 것 같다”며 “좀 더 현실을 반영해주는 환경의 변화가 있으면 좋겠다”고 당부했다.

한편, 예스카타의 국내 도입 시기는 내년 상반기 중으로 예상되고 있다. 길리어드사이언스코리아는 품목허가와 동시에 보험급여 절차에 착수한 상태다.