몬테로사, 분자접착분해제 ‘에볼루션 바카라 무료2359’ AR 변이 전립선암서 전원 PSA 반응

[더바이오 성재준 기자] 미국 바이오기업 몬테로사테라퓨틱스(Monte Rosa Therapeutics, 이하 몬테로사)가 개발 중인 경구용(먹는) 분자접착분해제(MGD) 기반의 신약 후보물질인 ‘MRT-2359(개발코드명)’가 기존 항안드로겐 치료에 실패한 전이성 거세저항성 전립선암(mCRPC) 환자 가운데 안드로겐 수용체(AR) 변이를 가진 환자 전원에서 전립선 특이 항원(PSA) 반응을 보이며 새로운 치료 가능성을 제시했다.

몬테로사는 16일(현지시간) mCRPC 환자를 대상으로 진행 중인 ‘MRT-2359와 엔잘루타마이드(제품명 엑스탄디)’ 병용요법 임상1·2상 중간 분석에서 고무적인 초기 임상 결과를 확인했다고 밝혔다. 회사는 해당 데이터를 바탕으로 2026년 AR 변이 환자를 겨냥한 신호 확인(signal-confirming) 임상2상에 착수할 계획이다. AR 변이가 생기면 기존 항안드로겐 치료에 내성이 생기는 경우가 많아 치료옵션이 급격히 줄어든다.

◇AR 변이 환자 4명 전원 PSA 반응…RECIST 반응도 확인

이번 임상1·2상은 기존 치료에 여러 차례 실패한 mCRPC 환자를 대상으로 MRT-2359를 엑스탄디와 병용 투여해 안전성과 초기 유효성을 평가한 연구다. MRT-2359는 0.5㎎과 0.75㎎ 용량으로, 21일 투여 후 7일 휴약하는 일정으로 경구 투여됐다. 데이터 컷오프 시점인 지난 3일 기준 총 20명이 등록됐으며, 전원 안전성 평가 대상에 포함됐다.

등록 환자의 다수는 2세대 안드로겐 수용체 억제제, 탁산계 항암화학요법, 방사성 리간드 치료 등을 이미 경험한 고도 치료 실패 환자군이었다. 유효성 분석이 가능한 14명 가운데, 순환종양 DNA(ctDNA) 분석을 통해 안드로겐 수용체 변이가 확인된 환자는 4명이었다. 이들 4명 전원에게서 PSA 감소 반응이 관찰됐으며, 이 중 2명은 PSA 수치가 90% 이상 감소하는 ‘PSA90’ 반응을 보였다.

또 2명에서는 종양 크기 감소를 동반한 RECIST 기준 부분반응(PR)이 확인됐고, 나머지 2명은 안정병변(SD)을 유지해 AR 변이 환자군의 질병조절률(DCR)은 100%를 기록했다.

AR 변이가 없는 환자군에서도 치료 효과가 일부 확인됐다. AR 야생형 또는 AR-V7 전사체 양성 환자 10명 중 5명은 RECIST 기준 암이 더 커지지 않은 상태를 유지했다.

이를 포함한 전체 유효성 평가 환자군(14명)의 DCR은 64%(9명)였다. 일부 환자에서는 종양 크기 감소가 동반돼 치료 효과가 일정 기간 유지되는 양상도 관찰됐다.

전체 환자의 75%가 2세대 안드로겐 수용체 억제제를, 80%가 탁산계 항암화학요법을, 55%는 방사성 리간드 치료제인 ‘플루빅토(Pluvicto, 성분 루테튬 Lu-177 비피보타이드 테트락세탄)’를 이미 경험한 상태였다.

그럼에도 에볼루션 바카라 무료2359 병용요법은 전반적으로 양호한 안전성을 보였다. 이상반응은 주로 위장관계 증상으로, 대부분 1~2등급의 경증 또는 중등도 수준에 그쳤으며 용량 제한 독성은 관찰되지 않았다.

◇MYC·E2F 신호 억제 확인…AR 비의존적 기전 가능성

바이오마커 분석에서도 변화가 확인됐다. 리보핵산(RNA) 분석 결과, MRT-2359를 투여한 뒤 암세포의 성장과 증식에 관여하는 ‘MYC’와 ‘E2F’ 관련 신호가 약해진 것으로 나타났다. 이는 MRT-2359가 기존 항안드로겐 치료처럼 AR만 차단하는데 그치지 않고, 암세포의 단백질 생성 과정에도 영향을 줄 수 있음을 보여준다.

MRT-2359는 ‘GSPT1 단백질’을 표적으로 분해하는 분자접착제 후보물질이다. MYC 단백질 발현이 높은 암세포가 의존하는 단백질 번역 과정에 영향을 미치는 기전을 기반으로 만들어졌다. mCRPC는 MYC 발현이 광범위한 암종으로 알려져 있어 해당 기전이 이번 임상 결과와 연관됐을 가능성이 있다.

회사는 현재 진행 중인 임상1·2상 추가 데이터를 내년 2월 열리는 미국임상종양학회 비뇨기암 심포지엄(ASCO GU)에서 공개할 예정이다. 해당 결과는 안드로겐 수용체 변이 전립선암 환자를 대상으로 한 추가 임상 개발 검토에 참고 자료로 활용될 전망이다.

마르쿠스 바무트(Markus Warmuth) 몬테로사 최고경영자(CEO)는 “치료옵션이 제한적인 고도 치료 실패 mCRPC 환자에서 ‘MRT-2359와 엑스탄디’ 병용요법의 임상 활성이 확인됐다”며 “특히 AR 변이를 가진 환자 4명 전원에서 PSA 반응이 확인된 점은 매우 의미 있는 결과”라고 말했다. 이어 “MRT-2359가 MYC와 E2F 신호 경로에 영향을 미친다는 점을 확인했으며, 이는 AR 신호 억제와는 다른 기전을 시사한다”고 덧붙였다.

에볼루션 바카라 무료는 이번 결과를 바탕으로 내년 안드로겐 수용체 변이 mCRPC 환자 최대 25명을 대상으로, 2세대 안드로겐 수용체 억제제와 병용하는 신호 확인 목적의 임상2상에 착수할 계획이다. 2단계 설계로 진행되는 해당 연구는 PSA 반응과 RECIST 반응을 비롯해 무진행 생존기간(PFS), 영상학적 무진행 생존기간(rPFS), 안전성이 주요 평가 지표로 설정됐다.

필립 얀쿠(Philipp Janku) 몬테로사 최고의학책임자(CMO)는 “현재 진행 중인 임상 데이터가 축적됨에 따라 AR 변이 mCRPC 환자를 대상으로 MRT-2359 병용요법의 임상 활성을 확인하기 위한 신호 확인 목적의 임상2상을 개시할 계획”이라며 “이번 임상2상은 향후 추가 개발 가능성을 판단하는 근거가 될 수 있을 것”이라고 말했다.

한편, 몬테로사는 지난해 9월 면역매개질환을 적응증으로 한 MGD 기반의 신약을 개발하기 위해 다국적 제약사 노바티스(Novartis)와 최대 57억달러(약 8조4300억원) 규모의 협력 계약을 체결한 바 있다. 해당 계약은 몬테로사의 MGD 플랫폼을 활용해 다수의 표적 단백질을 겨냥한 후보물질을 공동으로 발굴해 개발하는 내용이다.