[인터뷰] 최순규 메이저 바카라테라퓨틱스 공동대표
[더바이오 이영성 기자] 항암신약개발 전문 바이오텍인 아벨로스테라퓨틱스(이하 아벨로스)가 DNA 손상 반응(DNA damage response. 이하 DDR) 분야에서 두 가지 에셋(Asset)에 대한 비임상 데이터들을 공개하며, 향후 기술이전에 대한 자신감을 내비쳤다.
해당 신약 후보물질들이 기존 항암제와의 병용요법으로 경쟁약보다 항암효과를 크게 끌어올린 데이터를 토대로, 앞으로 임상시험을 거치면서 에셋의 가치를 눈덩이처럼 키우겠다는 각오다.
아벨로스는 DDR을 비롯해 합성치사(Synthetic Lethality), 세포주기(Cell Cycle) 분야에서 저분자 합성 신약 개발에 집중하고 있다.
최순규 아벨로스 공동대표이사는 서울 강서구 마곡동 본사에서 <더바이오>와 최근 인터뷰를 진행했다.
최 대표는 "지난 3년반 동안 박영환 대표와 연구개발 기반을 갖추고 유망한 파이프라인을 확보하는 등 굳건한 신생 바이오텍으로서의 내실 및 대외적 이미지 확립에 주력해 왔다"며 "첫 번째 개발 물질이 임상 시험 단계에 진입하면서 이제 그 연구 개발 성과와 사업화 성과를 지속적으로 창출해 세계적인 합성치사 전문 글로벌 바이오텍으로서의 성장을 목표로 한다”고 밝혔다.
아벨로스의 파이프라인 5개 중, 개발 속도가 가장 빠른 에셋은 물질명 'AD1208(과제명 : AVS1001)'이다.
◇"MASTL 카이네이즈 억제제 'AD1208', 단독·병용 임상1b·2a상 내년 하반기"
AD1208은 세포주기와 DDR에 관여하는 계열 내 최초 'MASTL(Microtubule Associated Serine/Threonine Kinase-Like) 카이네이즈 억제제'다.
DNA는 다양한 환경에서 이중나선 구조가 한가닥 또는 두가닥 모두 끊어지는 현상이 나타나기도 한다. 이때 이중나선이 정상적으로 수선돼야 하지만, 그렇지 못할 경우 세포가 사멸 하거나 비정상적으로 계속 분열하며 암세포가 된다. AD1208은 변이가 일어난 암세포의 세포분열을 억제하며 동시에 DNA의 복구 기전도 저해해 암세포 사멸을 유도한다.
아벨로스는 지난해 12월 식품의약품안전처로부터 승인을 받고 현재 고형암 환자를 대상으로 AD1208의 임상1a상을 진행 중이다. 삼성서울병원, 분당서울대병원, 세브란스병원에서 하고 있으며, 올 3월 초 첫 환자 투여 이후 약물 특이적 이상 없이 현재 코호트(cohort) 3을 준비 중이다.
AD1208의 타깃은 대장암, 유방암, 육종 등 여러 고형암이다. 최 대표는 " 대장암 동물실험에서 단독요법의 세포분열 저해제로서의 충분한 약효를 보여줬다"면서 "AD1208의 낮은 용량과 기승인 약물과의 병용요법에서도 일반적 '독성' 시그널을 최소화하며 그 병용 제제의 시너지 효과는 최대로 높이는 효과를 예상했다”고 개발 초기 상황을 설명했다.
최 대표는 “실제로 AD1208은 고식항암요법에서 '폴폭스/폴피리(FOLFOX/FOLFIRI)' 또는 '유전자 검사에 근거해 기승인된 표적치료제'와의 병용투여한 결과, 기승인 약물의 단독투여 대비 우수한 암억제 효과를 확인했다"고 말했다. 폴폭스는 '폴린산(Leucovorin)'과 항대사제인 '5-FU(5-Fluorouracil)', 옥살리플라틴(Oxaliplatin)의 조합이다.
또한 메이저 바카라에 따르면, AD1208는 다른 동물모델실험에서 PARP 억제제(기승인)와 병용투여한 결과, PARP 억제제 단독투여 대비 우수한 효과를 확인했다. 이외에도 세포분열을 유도하는 생화학적 신호(Mitogenic signals)를 조절하는 치료제와 AD1208을 병용투여한 대장암 동물실험에서도 효과가 확인됐다.
최 대표는 "이미 승인된 2차 치료제에 내성이 생긴 동물모델에 AD1208을 투여했더니 암 크기가 현저히 줄었고, 실험 초기부터 해당 2차 치료제와 AD1208을 병용투여한 동물모델에선 꾸준히 암 크기 그래프가 바닥선을 유지했다"고 AD1208의 효과를 설명했다. 최 대표는 이어 "AD1208의 병용 시너지를 기대하고 있고, 특정 바이오마커에 기반한 연구개발 전략을 세워 '바이오마커 드리븐(Driven)' 치료제로 개발하고 있다"고 덧붙였다.
이외에도 AD1208은 거세저항성 전립선암(CRPC) 동물모델에서 '단독요법'으로도 경쟁사 개발 후보물질 대비 뚜렷한 효과를 보였다. 최 대표는 " 도세탁셀(docetaxcel) 저항성의 전립선암에 대해 AD1208를 단독투여했을 때 암세포들의 세포분열 억제율이 경쟁물질 대비 상대적으로 더 컸다"며 "이미 화학요법에 저항성이 있는 전립선암 환자는 AD1208의 타깃인 MASTL이 과발현돼 있는 것"이라고 설명했다.
아벨로스에 따르면, 임상1a상은 지난해 10월 식품의약품안전처에 신청해 First-in-class 신약임에도 불구하고 12월에 신속히 승인이 났다. 최 대표는 "그 만큼 앞으로 안전성 및 약효 등에서 좋은 결과가 예상된다"면서 "내년 하반기 1a상이 종료될 예정'이라고 덧붙였다. 그는 "AD1208의 임상1a상(고형암)이 총 6개 코호트 중 2번째까지 온 상태이고 현재까지 독성 관련 큰 이슈가 없었다"면서 "1a상을 성공적으로 마친다면, 동물실험의 결과를 바탕으로 임상적으로 가장 효능이 좋을 가능성이 있는 용량 및 병용 약물을 선정해 AD1208의 병용투여 및 단독투여 임상1b/2a상을 내년 하반기 진행할 계획"이라고 밝혔다.
◇"USP1 억제제 개발 진행중…로슈의 경쟁약물보다 효과↑"
아벨로스는 두 번째 무기로 USP1(Ubiquitin-Specific Protease 1) 억제제 과제인 ‘AVS1004 (유효선도 물질: AD0126)’를 내세우고 있다.
USP1은 탈유비퀴틴화 효소의 일종으로, FANCD2, PCNA, BRCA1/2와 같은 DNA 복구 단백질의 유비퀴틴화를 제거함으로써 DNA 복구를 일으킨다.
USP1 엔자임을 억제하면, 해당 단백질들의 유비퀴틴화가 제거되지 않고 복구 단백질의 분해를 일으켜 DNA 복구 능력이 감소하는데, 결국 DNA 복구 결함이 생긴 암세포가 사멸하게 되는 것이다.
특히 USP1 억제제는 PARP 억제제와 병용하면, 시너지 효과가 나타난다는 점을 착안해 아벨로스는 개발중인 USP1 저해제 (AD0126)와 PARP 억제제를 병용하는 파이프라인을 개발 중이다.
최 대표는 "PARP 억제제도 암세포의 DNA 손상 복구를 억제해 세모사멸을 유도하기 때문에 결국 AD0126과 동시에 DNA 손상복구 기전을 막는 것"이라며 "이 때문에 병용요법 개발을 위해 USP1 억제제를 만들려는 기업들이 점차 많아지고 있다"고 설명했다. 현재 다국적제약사 로슈와 디바이오팜(DeBiopharm), 심시어(Simcere) 등도 USP1 억제제를 개발 중이다.
최 대표는 "USP1 저해제 개발에 걸림돌이 될 수도 있는 것이 독성시험”이라며 “사전에 경쟁물질 대비 예비독성 시험을 진행함으로써 최적의 후보물질을 선정하도록 만전을 기하고 있다"고 말했다.
현재까지 진행된 유효 선도물질들중 AD0126은 유방암 동물실험에서 암억제율이 경쟁약물 대비 매우 우수함을 보였다. 최 대표는 "AD0126을 PARP 억제제와 병용투여하면, 로슈 개발 물질인 KSQ-4279과 PARP 억제제의 병용 대비 대략 3~5배 암성장 억제 효능을 보인다"고 설명했다.
아울러 최 대표는 "PARP 억제제 투여군은 내성이 생기기 때문에 동물약효시험의 투여 42일쯤 약 50% 수준의 약한 암성장 억제율을 보인다"면서 "이 시점부터 USP1 억제제를 병용 투여하면 그 내성을 극복하고 암성장의 억제가 좀더 강하게 나타나는데, 특히 AD0126과 로슈의 KSQ-4279를 각각 비교 병용 투여한 경우, AD0126 투여군의 암성장 억제효능이 상대적으로 훨씬 뛰어남을 확인했다"고 밝혔다.
특히 아벨로스는 더 좋은 약효를 탑재하기 위해, AD0126 그리고 다른 작용기전의 약물을 병용함으로써 최고의 시너지 효과를 내는 신규타깃 과제도 연구 중이다. 최 대표는 "결국 PARP 억제제와 USP1 억제제 병용 이상의 약효를 내기 위해 시장성 및 경쟁력 확보를 위한 연구를 진행 중"이라고 강조했다.
◇"ADC 페이로드에 'DDR' 치료제 탑재 논의"
메이저 바카라의 세 번째 과제는 최근 시장에서 뜨거운 모달리티인 항체-약물접합체(ADC) 개발 초기 연구 단계에 있다. 시장에서는 DDR이나 세포주기 조절 치료제들을 ADC의 페이로드(Payload)로 활용하거나 ADC와 병용하기 위한 개발 시도가 주목을 받고 있다.
기존의 ADC가 DNA 손상반응을 유발하는데, DDR 치료제가 DNA 손상복구를 억제해 암세포를 사멸시키는 효능을 증대시키거나, ADC 저항성을 극복할 수 있다는 원리를 이용하는 것이다.
최 대표는 "이 같은 추세에 맞춰, 아벨로스는 자사가 개발 중인 항암물질들을 ADC의 신규 페이로드로 활용하고자 ADC 전문기업들과 공동연구에 대한 협의를 활발히 진행하고 있다"고 밝혔다.
아벨로스는 현재 개발 중인 물질들에 대한 글로벌 기술이전과 공동연구 파트너 발굴을 추진 중이다. 지난 5월 국내에서 열린 바이오코리아 행사에서 여러 글로벌 제약사 및 바이오텍들과 파트너링 미팅을 진행했으며, 6월 미국 바이오USA에도 참여해 글로벌 라이선싱 타진에 노력을 기울이겠다는 각오다.
최 대표는 "2026년말 기술성평가를 진행하고 2027년 이후 코스닥 시장에 상장하는 것을 계획하고 있다"고 말했다.
한편, 메이저 바카라는 지난해 4월 170억원 규모의 시리즈B 투자를 완료했다. 올 초에는 현대약품으로부터 전략적투자를 받은 바 있다.