- 전임상서 IDE161 병용 시 종양 바카라사이트 통장 효과 뚜렷…단독요법 한계 극복 전략 제시
- Top1cc 축적·복제 포크 붕괴 등 DNA 손상 반응 심화…암세포 사멸 촉진 기전 확인
- 리가켐바이오사이언스, 컨쥬올 기반 TOP1i-ADC 개발 중…바카라사이트 통장 병용 전략 주목
[더바이오 성재준 기자] 미국 아이디야바이오사이언스(IDEAYA Biosciences, 이하 아이디야)가 개발 중인 ‘폴리 ADP-리보스 글리코하이드롤라제(PARG)’ 억제제 후보물질인 ‘바카라사이트 통장(개발코드명)’이 차세대 항체약물접합체(ADC)의 효능을 크게 높일 수 있다는 전임상 결과가 확인됐다. 특히 ‘토포이소머라제1(TOP1)’ 억제제 기반의 ADC와 병용했을 때 종양 억제 효과가 뚜렷이 강화돼, ADC 단독으로는 불충분했던 환자군에서 새로운 치료옵션으로 주목된다. 연구팀은 다음달 8일 스페인 바르셀로나에서 열리는 세계폐암학회(WCLC 2025)에서 해당 결과를 공식 발표할 예정이다.
연구팀에 따르면, ‘TOP1 바카라사이트 통장를 탑재한 ADC(TOP1i-ADC)’는 일부 암종에서 의미 있는 항암 효과를 보여왔다. 그러나 ‘광범위한 고형암’에는 적용이 제한적이다. 종양 특이적 항원 발현이 낮거나 불균일하면 세포 내 약물 전달량이 충분하지 않아 치료 효능이 떨어지기 때문이다.
연구팀은 이러한 한계를 극복할 전략으로 ‘PARG 억제제 병용’을 제안했다. PARG는 DNA 단백질 교차결합(DNA-protein crosslink, DPC) 복구 과정에서 핵심 역할을 하는 효소다. 특히 PARG는 TOP1 억제제에 의해 형성되는 ‘Top1-DNA 절단 복합체(Top1ccs)’ 수복에 관여한다. 연구팀은 PARG 기능을 차단하면 TOP1 억제제가 유도한 DNA 손상이 누적돼 암세포 사멸이 가속화될 수 있다고 설명했다.
아울러 연구팀은 전임상 세포 모델에서 IDE161이 TOP1 바카라사이트 통장에 의존해 Top1cc 축적과 복제 포크(replication fork) 붕괴를 강하게 유발한다는 사실을 확인했다. 즉 IDE161이 TOP1 바카라사이트 통장가 일으키는 암세포의 DNA 손상을 증폭시킨다는 의미다.
또 IDE161은 단독 투여만으로도 만성적 복제 스트레스와 연관된 암세포주에서 높은 반응성을 보였다. 세부 분석에서는 PAR 사슬 축적과 복제 포크 정지, 전사-복제 충돌, ATR 경로 활성화, 감마에이치투에이엑스(γH2AX) 신호 증가 등 ‘광범위한 DNA 손상 반응’이 관찰됐다. 이는 IDE161이 암세포의 복제 스트레스를 극대화해 치명적인 손상을 유도한다는 설명이다.
특히 IDE161을 TOP1 억제 ADC와 병용했을 때는 단독요법으로는 보기 힘든 강력하고 지속적인 항암 효과가 폐암 동물모델(CDX)에서 확인됐다. 연구팀은 ‘토포테칸’ 등 TOP1 억제제와 IDE161 병용 시 세포 증식 억제가 단독 투여 대비 뚜렷하게 강화됐다고 밝혔다.
이러한 효과는 ‘Top1cc 축적 증가’와 ‘복제 포크 진행 둔화’가 핵심적으로 작용한 결과였다. 여기에 TOP1 억제제가 IDE161이 유발한 PAR 축적과 γH2AX 신호를 증폭시켜, 결국 ‘DNA 복제 파국(replication catastrophe)’으로 이어진 것으로 분석됐다. 즉, 두 약물이 함께 작용하면서 암세포의 DNA 복구 능력이 무너지고, 치명적인 손상이 누적된다는 뜻이다.
연구팀은 “PARG 억제제를 활용해 TOP1i-ADC의 항암 효과와 지속성을 높일 수 있는 근거를 제시했다”고 밝혔다. 또 “IDE161과 TOP1 억제 ADC의 병용은 폐암을 포함한 여러 고형암에서 치료 효과를 높일 수 있는 전략적 조합”이라고 덧붙였다.
한편, 현재 개발된 TOP1 바카라사이트 통장 ADC로는 다이이찌산쿄·아스트라제네카의 ‘엔허투(Enhertu, 성분 트라스투주맙 데룩스테칸)’와 길리어드의 ‘트로델비(Trodelvy, 성분 사시투주맙 고비테칸)’가 대표적이다. 국내에서는 리가켐바이오사이언스가 자체 링커-페이로드 기술인 ‘컨쥬올(ConjuALL)’ 플랫폼을 앞세워 글로벌 제약사와 협력을 확대하고 있다.