- 3.6㎎/㎏ 투여군 92%가 24CL 미만 도달…71%는 11CL 이하로 감소
- ARIA-E 5% 미만·IRR 전처치로 3~5배 감소…사망 사례는 프로토콜 수정 반영
- TRONTIER 1·2 글로벌 3상 본격화…PrevenTRON 포함 알츠하이머병 치료제 개발 재가동
[더바이오 성재준 기자] 다국적 제약사 로슈(Roche)가 뇌혈관장벽(BBB) 투과 기술을 적용한 알츠하이머병 신약 후보물질인 ‘트론티네맙(trontinemab)’의 임상1b·2a상(Brainshuttle AD) 추가 중간 결과 분석에서 투여 환자의 92%가 아밀로이드 양성 기준(24CL)을 하회하는 수준까지 플라크가 제거된 것으로 확인됐다. 이번 결과는 2019년과 2022년 연이어 임상 실패를 겪은 로슈가 알츠하이머병 치료제 개발에 다시 속도를 내고 있음을 시사한다.
로슈 산하 제넨텍(Genentech)은 지난 1일(현지시간) 미국 샌디에이고에서 열린 ‘임상 알츠하이머병 학회(CTAD 2025)’에서 트론티네맙의 임상 1b·2a상 추가 중간 분석 결과를 공개했다고 밝혔다. 이번 연구는 로슈의 BBB 투과 기술인 ‘브레인셔틀(Brainshuttle)’을 적용한 항체의 뇌 전달성과 병리 표적 제거 효과를 평가한 것이다.
◇BBB 셔틀 기반 ‘2+1 이중항체’, 28주 만에 플라크 제거 확인
트론티네맙은 아밀로이드베타(Aβ)를 표적하는 2개의 결합 부위와, 트랜스페린 수용체(TfR1)를 통해 BBB를 통과하도록 설계된 ‘브레인셔틀(Brainshuttle)’ 모듈을 결합한 2+1 구조의 이중항체 후보물질이다. BBB 투과율을 높여 뇌 내 항체 농도를 극대화하는 것을 목표로 하며, 기존 항체 대비 더 빠른 표적 접근이 가능하도록 설계됐다.
이번에 공개된 연구 결과는 Brainshuttle AD 연구의 추가 중간 분석 결과로, 경도인지장애(MCI)부터 중등도 단계의 알츠하이머병 환자를 대상으로 한 용량 상승·확장 파트에서 안전성, 약동학(PK), 약력학(PD)을 평가한 것이다.
해당 연구에 따르면 트론티네맙 3.6㎎/㎏ 투약군은 28주(D196) 시점에 피험자의 92%(54/59명)가 아밀로이드 양성 기준인 24센틸로이드(CL) 미만으로 낮아졌고, 71%는 11CL 이하까지 감소했다. 제넨텍은 이같은 중간 분석 결과를 CTAD 2025에서 공개하며, 단기간에 강한 플라크 감소가 확인됐다고 밝혔다. 회사는 BBB 셔틀 기술이 병리 제거 속도를 높이는데 기여한 것으로 평가했다.
◇ARIA-E 5% 미만…전처치로 IRR 발생률 3~5배 감소
안전성 측면에서는 아밀로이드 관련 영상이상(ARIA-E) 발생률이 전체에서 5% 미만으로 나타났다. 특히 3.6㎎/㎏ 고용량군에서는 단 1건만 보고됐으며, 모두 증상이 가벼운 수준이었고 일시적인 변화를 겪은 후 회복됐다. 이는 기존 아밀로이드 제거 항체에서 관찰된 ARIA 발생률보다 낮은 수준이다.
주입 관련 반응(IRR)은 첫 투약과 초기 용량 단계에서 주로 발생했으며, 대부분 증상이 경미한 수준에 그쳤다. 스테로이드 전처치를 시행한 경우 IRR 발생률은 3~5배 감소했으며, 중증도도 낮아지는 경향을 보였다. 제넨텍은 이러한 전처치 전략이 초기 항체 투여 과정에서 나타날 수 있는 주입 반응을 효과적으로 완화했다고 설명했다.
한편 1.8㎎/㎏군에서는 대뇌 대량 출혈로 인한 사망 사례 1건이 보고됐다. 발표 자료에 따르면 해당 꽁 머니 바카라는 스크리닝 MRI에서 이미 광범위한 표재성 철침착(superficial siderosis)이 확인된 고위험군이었으며, 제넨텍은 이후 연구 프로토콜은 이러한 병력이 있는 꽁 머니 바카라를 제외하는 방향으로 수정했다.
◇타우 병리 포함한 생체지표 개선…글로벌 임상3상 진행 중
트론티네맙은 아밀로이드 제거뿐만 아니라 뇌척수액(CSF) 기반의 하위 병리에서도 개선 신호가 확인됐다. 발표 자료에 따르면 3.6㎎/㎏군은 25주차 시점에 Aβ42/40 비율이 81% 증가해 정상화 방향으로 변화했으며, pTau181은 약 28%, MTBR-tau243은 약 22% 감소했다. 아밀로이드 축적과 타우 병리가 동시에 조절되는 양상이 관찰된 것으로, 제넨텍은 이러한 결과가 향후 임상적 유의성 평가의 근거가 될 수 있다고 설명했다.
로슈는 지난 10월 열린 3분기 실적 발표에서 트론티네맙의 글로벌 임상3상(TRONTIER 1·2)에 착수했다고 밝혔다. 두 임상3상 모두 초기 증상 단계의 알츠하이머병 환자 약 1600명을 대상으로 인지·기능 저하 억제 효과를 평가하는 연구다. 로슈는 이와 별도로 무증상 고위험군을 대상으로 한 임상3상(PrevenTRON) 프로그램도 병행해 추진하고 있다.
이번 연구는 로슈가 2019년 ‘크레네주맙’, 2022년 ‘간테네루맙’ 개발 실패 이후 알츠하이머병 병리 타깃 전략을 재정비한 뒤 도출한 첫 유의미한 성과라는 점에서 관심을 모은다. 업계에서는 그동안의 연이은 실패로 주춤했던 로슈의 알츠하이머병 치료제 개발 프로그램이 다시 속도를 내고 있다는 평가가 나온다.