[인터뷰] 유승한 에스티큐브 최고과학책임자 겸 에스티큐브파마슈티컬스(미국법인) 대표
[더바이오 강인효 기자] “우리가 개발하고 있는 항BTN1A1 면역관문억제제이자 차세대 면역항암제인 ‘넬마스토바트(Nelmastobart)’는 진정한 계열 내 최초(first-in-class) 신약 후보물질입니다. 넬마스토바트는 면역항암 반응을 예측할 수 있는 대표적인 바이오마커인 ‘PD-L1’과는 차별화되는 독자적인 바이오마커인 ‘BTN1A1’을 타깃하기 때문에 기존 면역관문억제제로 치료가 되지 않는 암환자들의 미충족 수요를 해결할 수 있을 것으로 기대하고 있습니다.”
유승한 에스티큐브 최고과학책임자(CSO) 겸 에스티큐브파마슈티컬스(미국법인) 대표는 최근 <더라이브 바카라사이트>와의 인터뷰에서 주력 파이프라인으로 개발 중인 넬마스토바트에 대해 이같이 설명했다. 유승한 CSO는 넬마스토바트의 본격적인 대장암 임상 시작을 앞두고 이달 한국을 찾았다.
‘면역관문억제제(Immune Checkpoint Inhibitor)’는 ‘면역관문단백질’을 차단하는 면역항암제를 말한다. 면역관문단백질이란 암세포 또는 면역세포에서 면역반응을 방해하는 물질을 의미하는데, 대표적으로 면역세포에 존재하는 CTLA-4, PD-1, LAG-3, TIGIT 등과 같은 단백질은 면역을 억제하는 ‘브레이크’와 같은 역할을 한다.
면역항암제에서 말하는 ‘면역’은 단순한 면역력 개념이 아닌, 면역세포 중 하나인 ‘CD8 T세포’를 중심으로 한 체내 면역 시스템이 암세포를 인식하고 제거하도록 유도하는 항암 메커니즘을 의미한다. 일반적으로 암세포는 PD-L1 등과 같은 면역관문단백질을 발현해 T세포의 공격을 회피하는 ‘면역 억제’ 신호를 보내며, 이로 인해 면역 시스템의 항암 작용이 무력화된다.
면역항암제는 이러한 면역 억제 신호를 차단함으로써 CD8 T세포가 다시 암세포를 인식하고 공격할 수 있도록 유도하는 치료제다. 즉, 면역항암제는 체내 면역 시스템을 ‘다시 작동’시켜 암을 공격하게 만든다는 점에서 기존 세포독성항암제와는 완전히 다른 접근법으로 평가된다.
유 CSO가 언급한 PD-L1과 BTN1A1은 종양미세환경(TMB)에서 발현되는 라이브 바카라사이트단백질이다. PD-L1은 암세포 및 여러 면역세포에서 발현돼 CD8 T세포의 PD-1 리간드에 결합해 면역 억제를 유도한다. 반면, BTN1A1은 주로 암세포에서 발현돼 CD8 T세포와 결합해 T세포의 활성화를 억제한다.
즉 PD-L1 또는 BTN1A1이 CD8 T세포와 결합해 면역 억제가 되면 T세포는 제 기능을 못하게 된다. 따라서 PD-L1이 T세포의 PD-1 수용체에 결합하지 못하도록, 또 BTN1A1이 CD8 T세포와 결합하지 못하도록 항체를 만드는 것이 바로 해당 라이브 바카라사이트의 기본 콘셉트다.
PD-L1을 타깃하는 대표적인 약물로는 스위스 로슈의 ‘티쎈트릭’, 독일 머크의 ‘바벤시오’, 아스트라제네카의 ‘임핀지’ 등이 있다. 에스티큐브가 개발 중인 넬마스토바트는 BTN1A1에 결합하는 항체로, BTN1A1이 T세포와 결합하지 못하도록 함으로써 면역 억제를 막도록 하는 ‘차세대 면역관문억제제’인 것이다.
유승한 CSO는 “전임상 연구와 인체 대상 임상 결과를 통해 BTN1A1의 발현이 T세포의 면역 활성 억제와 밀접하게 연관돼 있음을 입증, 면역항암 타깃으로서의 명확한 작용기전을 규명했다”며 “BTN1A1은 정상세포에서는 발현되지 않거나 극히 제한적으로 발현되지만, 암세포에서 강하게 발현돼 타깃 기반의 안전한 치료제 개발에 적합하다”고 설명했다.
그러면서 “BTN1A1은 기존 PD-L1과 ‘상호배타적인’ 발현 패턴을 보유하고 있다”며 “빠르게 증식하는(proliferative) 암세포에서 발현되는 PD-L1과 달리 BTN1A1은 숨어있는 휴면(dormant) 상태의 암세포 및 천천히 자라는 저분열성 암세포에서 강하게 발현돼 전이성 또는 내성암에 대한 차세대 치료 타깃으로 부각되고 있다”고 덧붙였다.
유 CSO에 따르면 Opal 다중면역형광염색(Opal multiplex staining) 결과, BTN1A1과 PD-L1은 일부 조직에서 서로 다른 위치에 발현되는 ‘상호배타적인 발현’ 양상을 보였다. 상호배타적인 발현이라 함은 BTN1A1이 발현된 세포에서는 PD-L1이 거의 없고, 반대도 마찬가지라는 의미다. 즉 PD-L1 억제제가 듣지 않는 암종에도 BTN1A1 억제제가 효과를 낼 수 있다는 게 유 CSO의 설명이다.
이러한 결과는 BTN1A1이 PD-L1과는 상호 보완적인 라이브 바카라사이트 억제 경로를 가질 수 있음을 시사하며, BTN1A1을 타깃으로 하는 라이브 바카라사이트항암제가 기존 PD-L1 기반 치료의 한계를 보완할 수 있는 병용 타깃이 될 가능성을 보여준다고 그는 강조했다.
유 CSO는 “BTN1A1은 PD-L1 발현율이 낮은 고형암에서도 높은 발현이 관찰돼, PD-L1 억제제에 반응하지 않는 환자군에서 BTN1A1 억제제를 통한 치료 효과를 기대할 수 있다”며 “현재 개발 중인 적응증 외에도 추가적인 암종에 대한 적용 가능성을 확인했다”고 강조했다. 이어 “임상을 통해 BTN1A1 발현율이 높은 환자군에서 넬마스토바트에 대한 반응률이 높다는 것도 일관되게 확인했다”고 덧붙였다.
에스티큐브는 ‘넬마스토바트 단독요법’에 대한 임상1상을 마친 상태다. 2022년 4월부터 진행해 지난해 9월 최종결과보고서(CSR)를 수령한 임상1상은 미국과 한국에서 진행한 글로벌 임상으로, 대장암과 폐암 등 주요 고형암을 대상으로 진행됐다.
해당 임상 결과 넬마스토바트 단독요법은 모든 용량 단계에서 용량 제한 독성(DLT)에 해당되는 이상반응이 없었고, 용량 또는 시간과 관련된 이상반응도 없었다. 임상적으로 유의미한 3등급 이상의 치료 관련 이상반응 1건(2.1%)에 그쳤고, 1등급 수준의 경미한 치료 관련 이상반응이 대다수였던 만큼 라이브 바카라사이트항암제 중에서도 최고 수준의 안전성을 입증했다는 게 유 CSO의 설명이다.
특히 해당 임상을 통해 넬마스토바트의 타깃인 BTN1A1에 대한 라이브 바카라사이트항암 타깃으로서 명확한 작용기전 규명, PD-L1과 상호배타적인 차별화된 기전, 우수한 치료 반응 가능성과 바이오마커로서의 잠재력 확인 등과 같은 주요 연구 성과를 거뒀다고 유 CSO는 덧붙였다.
그는 “면역항암 반응을 예측할 수 있는 바이오마커로 PD-L1 발현율이 활용되고 있지만, 모든 임상에서 PD-L1 발현율과 약물 반응성 사이의 상관관계가 일관되게 나타난 것은 아니다”며 “환자의 PD-L1 발현이 높다고 해서 반드시 면역항암제에 반응하지 않고, PD-L1 발현이 낮아도 치료 효과를 보이는 환자들이 존재하는 만큼 바이오마커로서 PD-L1은 불충분성을 갖고 있다고 볼 수 있다”고 말했다.
그러면서 “현재 면역항암 치료 시 환자의 치료 반응 수준을 사전에 예측·선별할 수 있는 신뢰성 높은 바이오마커가 부재하다고 볼 수 있다”며 “넬마스토바트가 타깃하는 BTN1A1을 통해 에스티큐브는 면역항암제 분야에서 최초로 진정한 바이오마커 기반의 신약을 개발하는 것을 목표로 하고 있다”고 강조했다.
유승한 CSO는 대장암과 폐암과 같은 시장성이 높은 암종에서 ‘바이오마커 드리븐(Biomarker driven)’ 전략을 통한 블록버스터급 신약을 개발한다는 비전을 품고 있다. 바이오마커 드리븐 전략이란 모든 환자에게 똑같이 약물을 투여하는 것이 아니라, BTN1A1과 같은 특정 바이오마커의 발현 여부를 기준으로 환자를 선별하고, 해당 집단에 맞춰 치료제를 개발하거나 투여하는 정밀의료 접근법을 말한다.
넬마스토바트는 PD-L1 발현 여부와 관계없이 적용 가능한 독립적인 면역 억제 타깃인 BTN1A1을 겨냥한 항체치료제로, 차세대 면역관문억제제 개발에서 새로운 옵션으로 주목받고 있다. 현재 에스티큐브는 넬마스토바트 병용요법으로 3건의 임상을 진행 중에 있다. 대장암 적응증을 중심으로 하는 넬마스토바트와 ‘카페시타빈’ 병용요법 연구자 임상1b/2상과 넬마스토바트와 ‘TAS-102’, ‘베바시주맙’ 삼중병용요법 국내 임상1b/2상이 있다. 또 소세포폐암을 대상으로 하는 넬마스토바트와 ‘파클리탁셀’ 병용요법 글로벌 임상1b/2상도 진행 중이다.
넬마스토바트와 ‘카페시타빈’ 병용요법 대장암 연구자 임상1b/2상은 2차 이상의 표준 항암치료(옥살리플라틴과 이리노테칸)에 실패했거나 치료할 수 없는 전이성 대장암 3차 치료제를 적응증으로, 모든 환자(51명)에게 투약을 완료하고 추적 관찰을 진행하고 있다. 임상1b상(12명)에서는 MSS(현미부수체 안정형) 대장암에서 부분관해(PR) 2명, 안정병변(SD)으로 객관적 반응률(ORR) 17%, 16주(4개월) 시점의 임상적 이익률(CBR)은 66.7%를 기록했다.
넬마스토바트와 ‘TAS-102’, ‘베바시주맙’ 삼중병용요법 대장암 국내 임상1b/2상은 상반기 내 약물을 투약할 예정이다. 해당 임상은 ‘옥살리플라틴’ 및 ‘이리노테칸’ 기반의 항암 화학요법에 불응성 또는 불내성을 보이는 전이성 또는 재발성 대장암을 적응증으로 한다.
유 CSO는 “6월 중 해당 삼중병용요법 대장암 임상1b/2상의 첫 환자 투약이 시작될 예정”이라며 “임상1b상은 넬마스토바트 삼중병용요법에 대한 안전성 확인 목적이므로 용량 제한 독성(DLT) 확인을 빠르게 끝내고, 8월 중에 대장암 임상2상에 진입해 BTN1A1 발현 양성 환자를 대상으로 투약을 시작할 수 있을 것으로 예상한다”고 말했다.
이어 “대장암 임상2상은 바이오마커 기반의 환자 선별 임상이므로, 기존 연구자 임상보다 더욱 우수한 반응이 확인될 것으로 기대된다”며 “이후 하반기 비소세포폐암 임상을 시작하기 위해 현재 임상시험계획(IND)을 준비하고 있으며, 오는 11월 미국면역항암학회(SITC)에서는 대장암 연구자 임상1b/2상의 2상 포함 결과가 발표될 예정”이라고 덧붙였다.
에스티큐브는 충분한 현금을 확보하고 있어 향후 임상 진행에 따른 자금 부담은 크지 않은 상황이다. 회사는 올해 초 ‘법인세비용차감전계속사업손실(법차손)’ 이슈를 해소하며 ‘관리종목’ 지정 요건을 벗어났다. 특히 지난해 총 814억원 규모의 자금을 유상증자를 통해 조달하며 임상 자금 확보와 재무 건전성 개선에 나섰다.
이날 같이 인터뷰에 동석한 박준용 에스티큐브 최고재무책임자(CFO)는 “현재로서는 추가 자금 조달 계획이 없다”며 “올해 1분기 말 기준 회사의 현금 및 현금성 자산은 약 850억원으로, 이는 예정된 임상2상을 안정적으로 수행할 수 있는 규모”라고 말했다. 이어 “임상 비용에 대한 다양한 시나리오를 반영해 철저한 재무 계획을 수립해둔 상태”라며 “현 시점에서 임상은 계획한 일정대로 무리 없이 진행될 것으로 본다”고 덧붙였다.
에스티큐브는 향후 넬마스토바트의 임상 데이터를 기술이전(L/O) 협상을 위한 핵심 요소로 꼽았다. 본격적인 대장암 임상을 통해 좋은 임상 데이터를 기반으로 L/O 협상 전략을 가져갈 수 있는 시기라고 강조했다.
유 CSO는 “현재 다양한 글로벌 기업들로부터 미팅 제안을 받고 있으며, 올해도 ‘바이오 USA’에 참가해 주요 비즈니스 미팅을 진행할 예정이며 암학회에도 적극적으로 참여할 계획”이라며 “특히 일부 기업과는 상당히 진전된 논의가 이뤄지고 있으며, 대장암 임상1b/2상을 진행하며 더욱 본격적인 협상에 들어갈 것”이라고 말했다.
그러면서 “기술이전은 규모뿐만 아니라 파트너사가 누구인지가 중요하며, 이에 맞게 사업 전략을 구체화해야 한다”며 “에스티큐브는 넬마스토바트의 상업화와 장기적인 성장을 위해 약을 빠르게 상업화할 수 있는 좋은 파트너사 발굴에 힘쓰고 있으며, 또 빠른 성과를 낼 수 있도록 임상 가속화에 집중할 계획”이라고 강조했다.