- 임상3상서 병용 선행요법 효과 입증…중간 분석서 1차 평가변수 충족
- CTLA-4·PD-1 이중 면역관문억제제, 결장암 선행 사설 바카라서 첫 규제 승인
- 기존 항암 선행요법 한계 넘어서…보조 항암 생략 가능성 제시
[더바이오 성재준 기자] 중국에서 처음 개발된 항CTLA-4 단일클론항체가 결장암 수술 전 치료 적응증으로 승인되면서 면역항암 병용요법의 적용 범위가 선행 치료 단계까지 확대됐다. 결장암 선행 치료에서 이중 면역관문억제제 병용요법이 규제당국의 허가를 받은 첫 사례다.
중국 바이오기업 이노벤트바이오로직스(Innovent Biologics, 이하 이노벤트)는 자사가 개발한 항CTLA-4 단일클론항체인 ‘타보선(Tabosun, 성분 이필리무맙 N01, 개발코드명 IBI310)’이 PD-1 항체인 ‘티비트(Tyvyt, 성분 신틸리맙)’와의 병용요법으로 중국 국가약품감독관리국(NMPA)으로부터 절제 가능 결장암 선행요법(neoadjuvant therapy) 적응증에 대한 신약품목허가(NDA)를 승인받았다고 25일(현지시간) 밝혔다. 승인 대상은 IIB~III기 미소부수체 불안정성 고도(MSI-H) 또는 불일치 복구 결손(dMMR) 결장암 환자다.
이번 승인으로 타보선은 중국 최초의 자국산 CTLA-4 단일클론항체이자, 결장암 선행 사설 바카라 적응증에서 전 세계 최초로 허가된 CTLA-4 항체가 됐다. 특히 CTLA-4와 PD-1을 병용한 이중 면역관문억제제 요법이 선행 사설 바카라 단계에서 공식 승인된 첫 사례로, 사설 바카라 패러다임 전환 가능성이 제기된다.
◇임상3상(NeoShot), 선행 병용요법 효과 입증
이번 허가는 다기관·무작위 배정·대조·중추적 임상3상(NeoShot) 결과를 근거로 이뤄졌다. 해당 연구는 MSI-H/dMMR 결장암 환자 약 360명을 대상으로, ‘타보선과 신틸리맙’ 병용 선행요법 후 수술을 시행하는 사설 바카라 전략과 기존의 즉각적 근치 수술 전략을 비교 평가하도록 설계됐다. 1차 평가변수는 병리학적 완전관해(pCR)와 사건 없는 생존기간(EFS)으로, 효능뿐만 아니라 선행 면역사설 바카라가 수술 및 전반적 사설 바카라 안전성에 미치는 영향도 함께 평가했다.
중간 분석에서는 병용 선행요법을 받은 사설 바카라군 초기 50명 가운데 41명이 병리학적 완전관해를 달성해 pCR 비율은 82%를 기록했다. 병용 선행요법은 직접 수술과 비교해 안전성 위험을 유의하게 증가시키지 않은 것으로 나타났다.
특히 해당 병용요법을 적용한 환자 전원에서 종양을 완전히 제거하는 수술이 가능해, 수술 후 보조항암화학요법을 생략할 수 있는 가능성을 보여줬다. 이러한 결과를 바탕으로 독립적 데이터 모니터링 위원회(IDMC)는 해당 시험이 1차 평가변수를 충족했다고 판단했다.
앞서 지난 10월 국제 학술지 ‘캔서 셀(Cancer Cell)’에 게재된 무작위 임상1b상 연구에서도 해당 병용요법의 효과가 확인됐다. 해당 연구에는 총 101명이 등록돼 병용군 52명, 신틸리맙 단독군 49명으로 배정됐다. 프로토콜 순응군(per-protocol population)에 대한 분석 결과, 병용군의 pCR 비율은 80.0%로 단독군의 47.7%보다 유의하게 높았다. 또 중앙 추적관찰 기간 21.4개월 동안 재발 사례는 보고되지 않았다.
◇기존 선행 항암 한계…FOxTROT와 대비
MSI-H/dMMR 결장암은 전체 절제 가능 결장암의 약 15%를 차지하지만, 항암화학요법에 대한 반응성이 낮아 기존 사설 바카라 전략의 한계로 지적돼왔다. 현재 표준 사설 바카라는 수술 후 보조항암화학요법이지만, 실제 임상에서는 수술 이후에도 약 10~30%의 환자에서 재발이나 전이가 발생하고 항암제 독성으로 삶의 질 저하가 동반된다는 문제가 있다. 이노벤트는 이러한 한계를 설명하는 근거로, 기존 선행 항암화학요법을 평가한 FOxTROT 연구에서 MSI-H/dMMR 결장암 환자의 pCR 비율이 약 5%에 그쳤다는 점을 함께 제시했다.
이번 NeoShot 연구 책임자인 원사 쉬루이화(Ruihua Xu) 중국공정원 교수는 “이번 연구는 MSI-H/dMMR 결장암에서 이중 면역관문억제제 선행요법의 임상적 유효성을 입증한 최초의 무작위 임상3상”이라며 “pCR은 장기 예후를 가늠하는 중요한 대리 지표로, 이번 결과는 재발 위험 감소와 생존 개선으로 이어질 잠재력이 크다”고 평가했다. 이어 “기존 치료 대비 수술 부담을 줄이고, 임상 진료 관행을 바꿀 수 있을 것”이라고 덧붙였다.
타보선은 이노벤트가 독자적으로 개발한 완전 인간 단일클론항체로, CTLA-4에 결합해 T세포 활성 억제 신호를 차단함으로써 항암 면역반응을 강화한다. 티비트는 이노벤트와 다국적 제약사 일라이릴리(Eli Lilly)가 공동으로 개발한 PD-1 항체다. 중국에서 다수 암종을 적응증으로 허가를 받아 급여 적용을 받고 있다.
후이 저우(Hui Zhou) 이노벤트 항암 최고연구개발책임자는 “중국에서는 IIB~III기 절제 가능 MSI-H/dMMR 결장암을 대상으로 한 선행 치료옵션에 대한 미충족 수요가 여전히 크다”며 “NeoShot 임상 중간 분석에서 1차 평가변수를 충족한 것은 타보선이 중국 최초의 자국산 CTLA-4 억제제로서 새로운 치료 선택지를 제공할 수 있음을 보여준다”고 말했다.
한편, 국내 바이오기업 지아이이노베이션도 CTLA-4 관련 면역항암 신약을 개발 중이다. 지아이이노베이션의 대표 파이프라인인 ‘GI-101(개발코드명)’은 CTLA-4 신호를 간접적으로 조절하는 CD80 기반 융합단백질에 IL-2 변이체를 결합한 구조로, 면역 활성화를 동시에 유도하는 전략을 취하고 있다. 전통적인 항체로 CTLA-4를 직접 표적해 결장암 선행 치료 적응증까지 허가받은 이노벤트와 달리, GI-101은 아직 임상 초기 단계에서 병용요법 중심으로 효능과 안전성을 평가하고 있다.