- ARO-INHBE·ARO-ALK7 임상1·2a상 중간 공개…내장·간우리카지노 바카라사이트 감소 신호 확인
- 터제파타이드 병용서 우리카지노 바카라사이트 감소 효과 확대…“체중 아닌 질적 우리카지노 바카라사이트 감소”
- T2D 비만 중심 병용 임상2상 추진…유지요법·MASH 적응증 확장도 검토
[더바이오 성재준 기자] 미국 바이오기업 애로우헤드파마슈티컬스(Arrowhead Pharmaceuticals, 이하 애로우헤드)가 제2형 당뇨병(T2D)을 동반한 비만 환자에서 글루카곤 유사 펩타이드1(GLP-1) 계열 치료의 한계를 보완할 수 있는 새로운 RNA 간섭(RNAi) 기반 병용 전략의 임상적 가능성을 제시했다. 특히 기존 치료에서 체중 감량과 대사 개선 효과가 제한적이었던 환자군에서 내장지방과 간지방 감소 신호가 확인되면서 관심이 쏠리고 있다.
애로우헤드는 6일(현지시간) 투자자 대상 ‘비만 KOL 웨비나 – ARO-INHBE 및 ARO-ALK7 중간 임상 데이터(Obesity KOL Webinar – ARO-INHBE and ARO-ALK7 Interim Clinical Data)’ 콘퍼런스콜을 열고, 자사의 비만 신약 후보물질인 ‘ARO-INHBE(개발코드명)’와 ‘ARO-ALK7(개발코드명)’ 임상1·2a상 중간 데이터를 공개했다. 이날 행사에는 비만·대사질환 분야 핵심 의료진(KOL)인 카렐 르 루(Carel le Roux) 더블린대 교수와 애로우헤드의 제임스 해밀턴(James Hamilton) 최고의학책임자(CMO), 크리스 안잘론(Chris Anzalone) 최고경영자(CEO)가 참석해 비만 치료 패러다임 변화와 향후 개발 전략을 설명했다.
◇T2D 동반 비만서 RNAi 병용 전략 가능성 제시…“체중 아닌 내장지방이 관건”
애로우헤드는 이번 발표에서 두 후보물질과 관련한 라이선스 아웃(L/O)이나 공동 개발 계약 등 구체적인 거래 조건은 공개하지 않았다. 안잘론 CEO는 “현재로서는 자체 개발을 통해 임상 데이터를 축적하는데 집중하고 있으며, 진행 중인 임상1·2a상 결과가 향후 임상2상 진입 여부를 결정하는 ‘게이트(gating)’로 작용하지는 않을 것”이라고 밝혔다.
루 교수는 “비만은 단일 질환이 아니라, 서로 다른 아형(phenotype)을 가진 복합 질환”이라며 “치료의 목표는 체중 감소 그 자체가 아니라, 내장지방 감소를 통한 ‘건강 이득(health gain)’이 돼야 한다”고 말했다. 그는 이어 “같은 체질량지수(BMI)라도 대사적으로 건강한 군과 심각한 대사이상을 보이는 ‘디스코던트 비만(discordant obesity)’ 환자가 존재하며, 특히 고혈당과 내장지방이 동반될 경우 심혈관질환과 간질환 위험이 높아진다”고 덧붙였다.
해밀턴 CMO는 ‘INHBE–액티빈 E(Activin E)–ALK7’ 축이 사람의 유전 연구를 통해 이미 대사 조절과 관련성이 확인된 경로라고 설명했다. 그는 간에서 만들어지는 ‘Activin E’라는 단백질이 지방세포 표면의 ALK7 수용체에 작용해 지방 분해를 억제하고, 지방 축적을 촉진하는 역할을 한다고 밝혔다.
해밀턴 CMO는 “INHBE나 ALK7 기능이 약해지는 유전적 변이를 가진 사람들은 같은 체중 대비 허리둘레가 더 작고, 심혈관질환(ASCVD)과 제2형 당뇨병(T2D) 위험도 낮게 나타났다는 연구 결과가 보고돼 있다”며 “RNAi 기술을 이용해 이 경로를 인위적으로 억제하면, 이러한 유리한 유전적 특성을 약물로 재현할 수 있을지 임상에서 확인하고 있다”고 말했다.
◇ARO-INHBE 병용서 지방 감소 효과 확대…T2D 비만서는 3배 증폭
ARO-INHBE 임상에서는 단독 투여 시 Activin E가 최대 약 85%까지 장기간 억제됐으며, MRI 기반 분석에서 내장지방과 간지방 감소 신호가 확인됐다. 특히 제2형 당뇨병(T2D)을 동반한 비만 환자를 대상으로 ‘터제파타이드(상품명 마운자로 또는 젭바운드)’와 병용한 코호트에서 효과가 두드러졌다. 16주 시점 고용량 병용군의 체중 감소율은 9.4%로, 터제파타이드 단독군(4.8%) 대비 약 2배 수준이었다. 12주 MRI 분석에서는 내장지방 23.2%, 총지방 15.4%, 간지방 76.7% 감소가 관찰됐다.
해밀턴 CMO는 이러한 결과에 대해 “터제파타이드 단독요법 대비 병용요법에서 지방 감소 효과가 약 3배 수준으로 확대됐다”고 말했다. 또 그는 “T2D 환자에서는 인슐린 저항성으로 인해 Activin E 경로가 더 과도하게 활성화돼 있을 가능성이 크다”며 “실제 임상에서도 T2D 비만 환자군의 기저 Activin E 수치가 비당뇨군보다 유의하게 높았고, 이로 인해 병용요법에서 억제 효과가 더 크게 나타났을 수 있다”고 해석했다.
◇지방세포 직접 겨냥한 RNAi 기전 임상 확인…ARO-ALK7, 내장지방 감소
ARO-ALK7 프로그램과 관련해 애로우헤드는 인간에서 우리카지노 바카라사이트세포(adipocyte)를 직접 표적하는 RNAi 기전이 임상에서 실제로 작동함을 처음 확인했다고 강조했다. 단회 투여 후 ALK7 mRNA 발현은 평균 88%, 개인별 최대 96%까지 감소했다. 또 8주 시점 MRI 분석에서는 내장우리카지노 바카라사이트이 위약 대비 약 14% 감소한 것으로 나타났다.
안잘론 CEO는 이에 대해 “지방조직을 새로운 치료 타깃으로 확장할 수 있는 RNAi 플랫폼의 중요한 임상적 증거”라고 평가했다. 그는 또 “이번 병용요법에서 관찰된 결과는 단순한 체중 감소가 아니라, ‘질적인 지방 감소(quality weight loss)’”라며 “특히 T2D 비만 환자에서 내장지방과 간지방이 크게 줄어든 점은 향후 심혈관·대사 위험 감소로 이어질 가능성을 보여준다”고 말했다.
한편, 개발 전략과 관련해 애로우헤드는 T2D를 동반한 비만 환자를 중심으로 병용요법 임상2상을 신속히 추진할 계획이라고 밝혔다. 아울러 GLP-1 계열 치료 중단 이후 체중과 대사 상태를 유지하기 위한 유지요법(maintenance therapy) 가능성도 함께 검토하고 있다고 설명했다. 회사는 병용요법에서 확인된 강력한 간우리카지노 바카라사이트 감소 신호를 바탕으로, 대사이상 관련 우리카지노 바카라사이트간염(MASH) 적응증으로의 확장 가능성 역시 임상2상 단계에서 탐색할 수 있을 것으로 내다봤다.